原标题：化学前沿 | 云南大学张洪彬课题组Angew.复杂天然产物(-)-Vindorosine的全合成

导读

近日，云南大学化学科学与工程学院的张洪彬教授课题组在德国应化（Angew. Chem. Int. Ed .）上发表高水平文章，报道了他们在复杂天然产物全合成方面的新进展。作者以高立体选择性的插烯Mannich反应（vinylogous Mannich addition，）和Heathcock/aza-Prins 环化反应等为关键步骤，高效地完成了吲哚生物碱(-)-Vindorosine的全合成，这也为相关天然产物的全合成提供了新思路，文章DOI: 10.1002/anie.201707249。

白坚木属生物碱（Aspidosperma alkaloids）是一大类具有生物活性的萜类吲哚生物碱，其中分离自长春花的文多灵vindoline (1) 和温都罗新 vindorosine（2）非常重要，因为它们的核心骨架存在于临床上重要的抗癌药物长春碱中，文多灵和温都罗新具有和其它白坚木属生物碱一样的五环骨架，不同的是中间的六元环，具有连续6个手性中心，这也为该分子的不对称合成提供了巨大的挑战。在之前的研究中，已经有一些优秀的针对文多灵和温都罗新的全合成，本文作者则是希望以新颖的Heathcock/aza-Prins 环化反应构建其核心骨架，逆合成分析如图1所示，目标分子逆推至关键中间体7,7由化合物8经Heathcock/aza-Prins 环化反应合成，8由化合物9经插烯Mannich反应合成，进而逆推至简单化合物10和11。

图1 温都罗新的结构及其逆合成分析

如图2所示，从取代的吲哚化合物9a和9b出发，分别和缩酮内酯化合物10和12反应，作者对该插烯Mannich反应进行了条件筛选，发现9a和12在LiHMDS作碱，BF3-Et2O作添加剂，四氢呋喃中-78 oC反应, 能以86%的收率得到目标产物13a，dr选择性大于40:1（entry 6），有了最佳反应条件，其它底物也都能以良好的产率和选择性分别得到目标产物13b,13c,13d，其中13c由单晶确定了其结构和立体化学。

图2 插烯Mannich反应的条件优化

从化合物13a-d出发，碘条件下脱去叔丁基亚磺酰基保护基得到化合物14a-d,再和4-溴1-丁烯发生亲核取代反应分别得到15a-d,三氟乙酸条件下脱去吲哚上Boc保护基，侧链上二级胺和氯乙酰氯形成相应的酰胺8a-d。

图3 中间体8a-d的合成

接下来，作者对关键的Heathcock/aza-Prins cyclizations进行了探索，底物8a-d在碘化钠和三氟甲磺酸银的条件下，吲哚三位发生傅克烷基化反应，如中间体C那样，关上五元环的同时生成了亚胺中间体，然后缩酮环上的烯醇式对于亚胺进攻，如中间体D那样关上六元环进而得到五环产物7a-d,四个底物都取得了80%以上的优良产率，这也是整个合成中最精彩的一步。

图4 Heathcock/aza-Prins 反应合成7a-d

从化合物7b出发，作者进行了后续的衍生化，氯甲酸甲酯保护吲哚环上的氮，四氧化锇、高碘酸钠切断端烯得到醛化合物14，再在大位阻碱DBU条件下不饱和酮羰基的γ-位和醛羰基发生Aldol反应，得到化合物18，并由单晶确定了其结构和立体化学，这三步产率都高达90%以上。化合物18在氯化亚砜和吡啶加热条件下消除得到烯烃19，甲醇钠甲醇条件下打开缩酮内酯，并脱去了吲哚氮上的保护基，以83%的收率得到化合物20。

图 5 中间体20的合成

从化合物20出发，作者发起了对于目标分子最后的冲刺。化合物20在CeCl3-7H2O和氧气条件下氧化得到不饱和酮化合物21，Luche还原得到烯丙醇化合物22，再对C4位的羟基进行构型翻转，得到化合物23，产率81%。化合物23在m-CPBA条件下在酯基α-位氧化出羟基，再发生还原胺化反应，得到吲哚环上氮甲基保护的产物24，再用乙酰基保护六元环上的二级羟基得到25，最后在MeOTf和硼氢化钠条件下还原五元环上内酰胺得到目标产物温都罗新，其核磁谱图、旋光数据也都和天然产物分离文献一致，并由单晶确定了其结构和立体化学。

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